Pfizer BEQVEZ Software User Guide

Ngalan sa Produkto: BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) indeyksiyon
Inisyal nga Pag-apruba sa US: 2024
Gipakita alang sa: Mga hamtong nga adunay kasarangan hangtod sa grabe nga hemophilia B (kakulangan sa congenital factor IX)

Mga timailhan ug paggamit:
Ang BEQVEZ usa ka gene therapy alang sa mga hamtong nga adunay hemophilia B nga nakab-ot ang piho nga pamatasan ingon nga gilatid sa kasayuran sa pagreseta.

Dosis ug administrasyon:
Ang BEQVEZ gipangalagad isip usa ka higayon nga single-dose nga intravenous infusion. Gikinahanglan ang baseline testing aron mapili ang angay nga mga pasyente.

Ang mga indibidwal nga naggamit sa teknolohiya sa pagtabang mahimong dili hingpit nga maka-access sa kasayuran nga naa niini file. Alang sa tabang, palihug tawag 800-835-4709 or 240-402-8010, extension 1. CBER Consumer Affairs Branch o magpadala ug e-mail sa: ocod@fda.hhs.gov ug ilakip ang 508 Accommodation ug ang titulo sa dokumento sa linya sa hilisgutan sa imong e-mail.

MGA HIGHLIGHT SA PAGPRESCRIBONG IMPORMASYON Kini nga mga highlight wala maglakip sa tanang impormasyon nga gikinahanglan aron magamit ang BEQVEZ nga luwas ug epektibo. Tan-awa ang tibuok impormasyon sa pagreseta para sa BEQVEZ.
BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) indeyksiyon, para sa intravenous infusion Initial US Approval: 2024
——————————INDIKASYON UG PAGGAMIT—————————BEQVEZ
usa ka adeno-associated virus vector-based gene therapy nga gipakita alang sa pagtambal sa mga hamtong nga adunay kasarangan ngadto sa grabe nga hemophilia B (congenital factor IX deficiency) kinsa:

Sa pagkakaron gigamit ang factor IX prophylaxis therapy, o
Adunay kasamtangan o kasaysayan nga naghulga sa kinabuhi nga pagdugo, o
Adunay balik-balik, grabe nga kusog nga pagdugo nga mga yugto, ug,
Wala'y neutralizing antibodies sa adeno-associated virus serotype Rh74var (AAVRh74var) capsid nga nakita sa usa ka pagsulay nga giaprobahan sa FDA. (1)

————————DOSAGE UG ADMINISTRASYON———————- Para sa usa ka higayon nga single-dose intravenous infusion lamang. (2)

Paghimo baseline testing sa pagpili sa mga pasyente, lakip na ang pagsulay alang sa pre-existing antibodies sa AAVRh74var, factor IX inhibitor presensya, ug liver health tests. (2.1)

Ang girekomendar nga dosis sa BEQVEZ mao ang 5 × 1011 vector genome kada kg (vg/kg) sa gibug-aton sa lawas. Dosis base sa adjust nga gibug-aton sa lawas alang niadtong adunay BMI> 30 kg/m2. (2.1)
Ipangalagad ang BEQVEZ ingon usa ka intravenous infusion pagkahuman sa pagtunaw sa 0.9% sodium chloride nga adunay 0.25% nga human serum albumin (HSA) nga adunay katapusang volume nga 200 mL sa gibana-bana nga 60 minuto. (2.3)

———————DOSAGE FORMS AND STRENGTHS———————BEQVEZ kay suspension para sa intravenous infusion human sa dilution. (3) Ang BEQVEZ adunay usa ka nominal nga konsentrasyon nga 1 × 1013 vg/mL, ug ang matag panaksan adunay sulud nga makuha nga gidaghanon nga 1 mL. (3) Ang kinatibuk-ang gidaghanon sa mga panaksan ipasibo aron matubag ang mga kinahanglanon sa dosis alang sa indibidwal nga mga pasyente base sa ilang gibug-aton. (3)

——————————KONTRAINDIKASYON ———————————Wala.
(4)

MGA PASIDAAN UG MGA PANAN-AW –

Hepatotoxicity: Pag-monitor sa mga transaminase ug factor IX nga lebel sa kalihokan kausa o kaduha kada semana sulod sa labing menos 4 ka bulan human sa administrasyon sa BEQVEZ aron mamenosan ang risgo sa potensyal nga hepatotoxicity. Ikonsiderar ang pagtambal sa corticosteroid alang sa pagtaas sa transaminase o pagkunhod sa kalihokan sa factor IX. (2.3, 5.1)
Mga Reaksyon sa Pagpuga: Pag-monitor sa panahon sa administrasyon ug labing menos 3 ka oras pagkahuman sa pagpuga. Kung mahitabo ang mga simtomas, hinay o hunong ang administrasyon. I-restart ang pagpuga sa hinay nga rate sa higayon nga masulbad na ang reaksyon. (5.2)

Malignancy: Pag-monitor sa mga pasyente nga adunay risgo nga hinungdan sa hepatocellular carcinoma (pananglitan, hepatitis B o C, non-alcoholic fatty liver disease, chronic alcoholic consumption, non-alcoholic steatohepatitis, advanced age) nga adunay regular nga ultrasound sa atay (pananglitan, kada tuig) ug alpha-fetoprotein pagsulay alang sa 5 ka tuig pagkahuman sa administrasyon. Sa panghitabo nga ang usa ka malignancy mahitabo human sa pagtambal sa BEQVEZ, kontaka ang Pfizer Inc. sa 1-800-438-1985. (5.3)
Pag-monitor sa mga pagsulay sa laboratoryo: Pag-monitor sa kalihokan sa factor IX ug mga inhibitor sa factor IX. (5.4)

MAAYONG REAKSIYON —————————–Ang labing kasagarang dili maayong reaksyon (insidente ≥5%) mao ang pagtaas sa mga transaminase. (6)
Para i-report ang GINADUHAAN NGA MGA DAGHANG REAKSIYON, kontaka ang Pfizer Inc. sa 1-800-438-1985 o FDA sa 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

————————GAMIT SA PESPISYONG POPULASYON ———————-

Adunay limitado nga kasayuran sa kaluwasan ug kaepektibo sa BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay impeksyon sa HIV. (8.8)

Ang kaluwasan ug pagka-epektibo sa BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay una o aktibo nga factor IX inhibitors wala pa matukod. (8.9)

Tan-awa ang 17 para sa IMPORMASYON SA PAGTAMBAY SA PASYENTE.

TINUOD NGA IMPORMASYON SA PAGPRESKRIBONG

MGA INDIKASYON UG PAGGAMIT

Ang BEQVEZ usa ka adeno-associated virus vector-based gene therapy nga gipakita alang sa pagtambal sa mga hamtong nga adunay kasarangan ngadto sa grabe nga hemophilia B (congenital factor IX deficiency) kinsa:

Sa pagkakaron gigamit ang factor IX prophylaxis therapy, o
Adunay kasamtangan o kasaysayan nga naghulga sa kinabuhi nga pagdugo, o
Adunay balik-balik, grabe nga kusog nga pagdugo nga mga yugto, ug,
Wala'y neutralizing antibodies sa adeno-associated virus serotype Rh74var (AAVRh74var) capsid nga nakita sa usa ka pagsulay nga giaprobahan sa FDA.

Pagpili sa mga pasyente alang sa terapiya base sa gi-aprobahan sa FDA nga kauban nga diagnostic para sa BEQVEZ [tan-awa ang Dosage and Administration (2)].

DOSAGE UG ADMINISTRASYON

Alang sa usa ka higayon nga single-dose intravenous infusion lamang.
Pagsugod ug pagdumala sa BEQVEZ sa mga ospital ug uban pang mga sentro sa klinika ubos sa pagdumala sa usa ka doktor nga nakasinati sa pagtambal sa hemophilia.

Alang sa Pagpili sa Pasyente
Paghimo og pagsulay alang sa nag-una na nga pag-neutralize sa mga antibodies sa AAVRh74var gamit ang gi-aprobahan sa FDA nga kauban nga diagnostic. AYAW ipangalagad ang BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay positibo nga pagsulay alang sa mga antibodies sa AAVRh74var [tan-awa ang Mga Indikasyon ug Paggamit (1) ug Mga Pagtuon sa Klinikal (14)].
Ang kasayuran sa mga pagsulay nga gi-aprobahan sa FDA alang sa pag-ila sa AAVRh74var nga nag-una na nga neutralizing antibodies anaa sa http://www.fda.gov/companiondiagnostics

Paghimo sa factor IX (FIX) inhibitor testing sa wala pa ang pagpuga. DILI ihatag ang BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay positibo nga pagsulay (≥0.6 Bethesda Units [BU]) o usa ka nauna nga kasaysayan sa factor IX inhibitor.
Paghimo og HIV testing sa dili pa ang pagpuga. DILI ihatag ang BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay CD4+ cell count <200 mm3 o viral load ≥20 copies/mL sa kaso sa serological nga ebidensya sa HIV-1 o HIV-2 infection.

AYAW ipangalagad ang BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay sobrang pagkasensitibo sa produkto nga kapuli sa factor IX.
Paghimo mga pagsusi sa kahimsog sa atay, nga naglakip sa:
- Mga pagsulay sa function sa atay (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], alkaline phosphatase [ALP], bilirubin, albumin).
- Mga pagsulay sa laboratoryo alang sa aktibo nga hepatitis B o C.
- Elastography ug/o ultrasound ug uban pang mga pagsusi sa laboratoryo alang sa fibrosis sa atay.
- AYAW ipangalagad ang BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay kasamtangang coagulopathy nga may kalabutan sa atay, hypoalbuminemia, padayon nga jaundice, o cirrhosis), portal hypertension, splenomegaly, hepatic encephalopathy, hepatic fibrosis, o aktibo nga viral hepatitis.
- Sa kaso sa mga abnormalidad sa radiological atay ug/o padayon nga pagtaas sa enzyme sa atay, ikonsiderar ang konsultasyon sa hepatologist aron masusi ang eligibility sa BEQVEZ [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.1)].

Dosis
Ang girekomendar nga dosis sa BEQVEZ usa ka single-dose intravenous infusion nga 5 × 1011 vector genome kada kg (vg/kg) sa timbang sa lawas.
Aron mahibal-an ang gikinahanglan nga dosis sa pasyente, gikinahanglan ang mosunod nga mga lakang sa pagkalkula:

Pagkalkula sa gibug-aton sa dosis sa pasyente

Ang dosis sa BEQVEZ gibase sa body mass index (BMI) sa pasyente sa kg/m2.

BMI sa pasyente	Timbang sa Dosis sa Pasyente
≤30 kg/m2	Timbang sa Dosis = Aktuwal nga gibug-aton sa lawas
>30 kg/m2	Tinoa gamit ang mosunod nga kalkulasyon: Timbang sa Dosis (kg) = 30 kg/m2 × [Taas (m)]2

Pagkalkula sa gidaghanon sa dosis sa pasyente sa milliliters (mL)

Ang gibug-aton sa dosis sa mga kilo (kg) gibahin sa 20 = dosis sa mL
Ang division factor 20 nagrepresentar sa gidaghanon sa mga vector genome kada mL sa BEQVEZ suspension (1 × 1013 vg/mL) nga gibahin sa kada kilo nga dosis (5 × 1011 vg/kg).

Exampgamay nga pagkalkula sa gidaghanon sa dosis:

Timbang, Taas, ug BMI sa Pasyente

Pagkalkula sa Timbang sa Dosis sa Pasyente kung

BMI> 30 kg/m2

Timbang sa Dosis sa Pasyente

Gidaghanon sa Dosis sa Pasyente (Timbang sa Lawas

Gibahin sa 20)

80 kg, 1.84 m

23.6 kg/m2

Walay adjustment

80 kg

4 mL

120 kg, 1.84 m

35.4 kg/m2

30 kg/m2 × [1.84 (m)]2

101.6 kg

5.08 mL

Alang sa gidaghanon sa mga panaksan nga gikinahanglan [tan-awa sa Giunsa Paghatag/Pagtipig ug Pagdumala (16.1)].

Pagpangandam
Kinatibuk-ang Pag-amping Sa Dili pa Pagdumala o Pagdumala sa BEQVEZ

Ang BEQVEZ adunay genetically modified vectors. Ang personal nga kagamitan sa pagpanalipod (lakip ang gwantes, safety goggles, laboratory coat ug sleeves) kinahanglang isul-ob samtang nag-andam o nagdumala sa BEQVEZ.
Kumpirma nga ang identidad sa pasyente motakdo sa numero sa identifier nga espesipiko sa pasyente sa gawas nga karton.
Pag-andam sa BEQVEZ alang sa intravenous infusion pinaagi sa pagtunaw sa 0.9% sodium chloride nga adunay 0.25% human serum albumin (HSA).

Pag-andam sa Diluent Solution (0.9% Sodium Chloride nga adunay 0.25% HSA)

Ang HSA nga gigamit alang sa pag-andam niini nga produkto kinahanglang anaa sa komersiyo ug mosunod sa tanang lokal ug rehiyonal nga compendia. Bisan 20% w/v o 25% w/v HSA girekomendar.
Kalkulahin ang gidaghanon sa HSA nga gikinahanglan aron makab-ot ang katapusang konsentrasyon nga 0.25% w/v HSA sa usa ka 200 mL nga final infusion volume.
Kalkulahin ang gidaghanon sa BEQVEZ nga gikinahanglan alang sa pagtambal nga piho sa pasyente.
Kalkulahin ang gidaghanon sa 0.9% sodium chloride nga gikinahanglan aron makab-ot ang kataposang gidaghanon sa pagpuga nga 200 mL kon inubanan sa BEQVEZ ug HSA.
Isagol ang kalkulado nga gidaghanon sa HSA sa kalkulado nga gidaghanon nga 0.9% sodium chloride sa usa ka angay nga intravenous (IV) infusion bag. Ang mga materyales nga nahiuyon sa BEQVEZ gilista sa ubos:

Component	Materyal sa Pagtukod
Intravenous (IV) infusion nga sudlanan	Polyvinyl chloride (PVC), ethylene vinyl acetate (EVA), polyolefin (polyethylene ug/o polypropylene)
Infusion set (linya nga materyal)	Polyvinyl chloride (PVC), polybutadiene, polyurethane, polyethylene

Sagola ang diluent nga solusyon sa hinay. Ayaw pag-uyog. I-incubate ang diluent nga solusyon sa infusion bag sa temperatura sa kwarto (15 °C hangtod 30 °C [59 °F hangtod 86 °F]) sulod sa labing menos 10 ka minuto sa dili pa idugang ang BEQVEZ [tan-awa ang Giunsa Paghatag/Pagtipig ug Pagdumala (16.2)] .

Pagtunaw sa Vial sa Produkto

Tipigi sa orihinal nga pakete aron malikayan ang direktang kahayag sa adlaw ug ultraviolet nga kahayag.
Tipigi ang BEQVEZ nga tul-id sa orihinal nga pakete. Kung ang mga karton o tagsa-tagsa nga mga panaksan natabunan o gibalit-ad sa panahon sa pagtipig ug pagdumala, ibutang dayon ang karton o indibidwal nga mga panaksan sa tul-id nga oryentasyon.
Kuhaa ang sulod nga karton gikan sa gawas nga karton.
Lutoa ang BEQVEZ nga mga panaksan sulod sa 1 ka oras sa temperatura sa lawak 15 °C ngadto sa 30 °C (59 °F ngadto sa 86 °F) sa tul-id nga orientasyon sa sulod nga karton.
Ang mga panaksan mahimong hinayhinay nga tuyok apan dili matay-og o balit-ad.
Sa dili pa gamiton, siguroha nga ang makita nga mga kristal sa yelo wala diha sa suspension.

Ang kinatibuk-ang oras sa temperatura sa kwarto tali sa pagtangtang sa mga panaksan gikan sa frozen nga pagtipig hangtod sa pagsugod sa pag-andam sa dosis kinahanglan dili molapas sa 3 ka oras.
Ayaw i-freeze pag-usab ang mga panaksan.

Pag-andam sa Suspension alang sa Pagpuga

Biswal nga inspeksyon ang natunaw nga produkto alang sa particulate matter sa wala pa ang administrasyon. Ayaw gamita ang mga panaksan nga adunay makita nga mga partikulo. Ang natunaw nga suspensyon sa vial kinahanglan nga makita nga tin-aw ngadto sa gamay nga opalescent, walay kolor ngadto sa gamay nga brown.
Ang pormulasyon walay preserbatibo ug alang lamang sa usa ka gamit.

Kuhaa ang kalkulado nga gidaghanon sa BEQVEZ gikan sa mga panaksan gamit ang aseptic technique ug sterile componentry.
Isagol ang gikuha nga gidaghanon sa BEQVEZ sa diluent nga solusyon (0.9% sodium chloride nga adunay 0.25% HSA) alang sa kinatibuk-ang gidaghanon sa pagpuga nga 200 mL.
Hinayhinay isagol ang suspension para sa pagpuga. Ayaw pag-uyog.
Ang suspensyon alang sa pagpuga kinahanglan nga ibalanse sa temperatura sa palibot sa wala pa ang administrasyon sa pasyente.

Pagdumala
Ipangalagad ang BEQVEZ sa usa ka kahimtang diin ang mga personahe ug kagamitan anaa dayon sa pagtambal sa mga reaksyon nga may kalabutan sa pagpuga [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.2)].
Pagdumala sa Diluted Suspension alang sa Pagpuga

Gamita ang lasaw nga BEQVEZ sulod sa 24 ka oras sa pag-andam sa dosis.
Ang usa ka in-line nga 0.2 µm IV filter mahimong gamiton alang sa administrasyon.
Ihatag ang lasaw nga suspensyon para sa pagpuga sa pasyente ingon nga peripheral IV nga pagpuga sa gibana-bana nga 60 minuto (gibana-bana nga 3 mL/min).

AYAW ipangalagad ingon nga intravenous push o bolus.
AYAW ibutang ang lasaw nga suspensyon sa parehas nga intravenous nga linya sa bisan unsang ubang mga produkto.
AYAW paggamit ug sentral nga linya o pantalan.
Kung adunay reaksyon sa pagpuga sa panahon sa administrasyon [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.2)]:
- Ang rate sa pagpuga mahimong mapakunhod o mohunong aron madumala ang reaksyon sa pagpuga.
- Pagdumala sa pagtambal kung gikinahanglan aron madumala ang reaksyon sa pagpuga.
- Kung ang pagpuga gihunong, i-restart ang usa ka hinay nga rate kung ang reaksyon sa pagpuga nasulbad na.
- Kung ang rate sa pagpuga kinahanglan nga makunhuran, o hunongon ug i-restart, ang BEQVEZ kinahanglan i-infuse sa sulod sa 24 oras sa pag-andam sa dosis.
Human ma-infuse ang tibuok nga sulod sa infusion bag, i-flush ang linya sa pagpuga gamit ang mga pamaagi sa lokal nga site.

Alang sa pipila ka mga pasyente, adunay usa ka dugang nga panaksan nga dili kinahanglan nga gamiton (alang sa mga pasyente nga adunay gibug-aton nga 75-80 kg, 95-100 kg, o 115-120 kg). Ilabay ang bisan unsang wala magamit nga produkto o basura nga materyal subay sa lokal nga mga panudlo alang sa pagdumala sa biolohikal nga basura.

Kinatibuk-ang Pag-amping Human sa Pagdumala o Pagdumala sa BEQVEZ

Ang BEQVEZ mahimong mapasa ngadto sa mga tawo gawas sa pasyente nga nakadawat sa pagtambal pinaagi sa mga hugaw sa pasyente ug mga sekreto [tan-awa ang Clinical Pharmacology (12.3)]. Ang temporaryo nga pagpaagas sa vector sa intravenously nga gipangalagad nga AAV-based gene therapies mahitabo una pinaagi sa ihi ug feces, ug sa usa ka sukod sa laway, mucus, ug semilya.
Aron mamenosan ang risgo sa pagpasa ngadto sa ubang mga tawo, tudloi ang mga pasyente mahitungod sa hustong kahinlo sa kamot kon direktang kontaka ang mga inagos o hugaw sa pasyente.
Sunda kini nga mga panagana sulod sa 6 ka bulan human sa pagpuga sa BEQVEZ, ilabi na sa kaso sa pagmabdos o immunodeficiency sa suod nga kontak [tan-awa ang Paggamit sa Piho nga mga Populasyon (8.3)].

Pagmonitor Human sa Administrasyon
Pagpahigayon sa mosunod nga mga pagsulay sa laboratoryo human sa administrasyon sa BEQVEZ:

Himoa ang ALT, AST sama sa Talaan 1 aron mamonitor ang pagtaas sa enzyme sa atay nga mahimong magpakita sa immune-mediated hepatotoxicity. Ang pagtaas sa enzyme sa atay mahimong moresulta sa pagkunhod sa kalihokan sa factor IX. Ipahigayon ang factor IX activity testing sama sa gipakita sa Table 1.
Sa mga pasyente nga adunay taas nga mga transaminases ug / o pagkunhod sa kalihokan sa factor IX, ipadayon ang pag-monitor sa mga transaminases ug kalihokan sa factor IX hangtod nga ang mga transaminases mobalik sa baseline ug / o ang kalihokan sa factor IX nga adunay taas nga lebel.

Talaan 1. Girekomenda nga Hepatic Function (ALT ug AST) ug Factor IX Activity Monitoring

Timeframe	Frequency sa Pag-monitor
Semana 1 hangtod 16	Kausa o kaduha kada semana
Semana 17 hangtod 18	Kada semana
Semana 19 hangtod 52 (katapusan sa Tuig 1)	Sa Semana 24, 32, 42 ug 52
Tuig 2 hangtod sa katapusan sa Tuig 3*	kada quarter
Tuig 4 hangtod sa katapusan sa Tuig 6	Kaduha kada tuig
Pagkahuman sa Year 6	Matag tuig

Girekomenda kung mahimo nga gamiton ang parehas nga pasilidad sa laboratoryo alang sa pagmonitor sa paglabay sa panahon, labi na sa panahon sa paghimog desisyon sa pagtambal sa corticosteroid, aron maminusan ang pagkalainlain sa inter-laboratoryo.
* Sugod sa Semana 65.

Ikonsiderar ang pagpatuman sa usa ka kurso sa corticosteroids nga gilatid sa Table 2 alang sa bisan unsa sa mosunod:
- Usa ka pagtaas sa ALT o AST nga ≥1.5 ka pilo gikan sa baseline pagkahuman sa screening ug sa wala pa ang pagpuga bisan kung naa sa normal nga range.
- Ang sunud-sunod nga pagtaas sa mga transaminases (ALT o AST o pareho) sa 2 ka sunud-sunod nga mga pagsulay sa dugo bisan kung naa sa normal nga range.
- Pagminus sa kalihokan sa Factor IX
Kung wala ang alternatibong etiology, usa ka pagkunhod nga mahimong hinungdan sa peligro sa pagdugo.
Ang pagkunhod sa kalihokan sa factor IX sa 2 nga sunud-sunod nga mga pagsulay sa dugo labi na kung mahitabo sa una nga 4 ka bulan pagkahuman sa pagpuga.

Ang girekomenda nga pagsugod nga dosis sa oral corticosteroids mao ang 60 hangtod 100 mg kausa sa usa ka adlaw. Sugdi ang pag-taper sa prednisolone/prednisone kung ang ALT ug/o AST mikunhod sa labing menos 2 ka sunod-sunod nga lab draws ug/o ang lebel nagsugod na sa pag-normalize ug ang bisan unsang pagkunhod sa factor IX nga kalihokan mius-os.
Pag-monitor ug pagdumala sa dili maayo nga mga reaksyon nga ikaduha sa paggamit sa corticosteroid. Tan-awa ang impormasyon sa pagreseta sa corticosteroid alang sa mga risgo ug gikinahanglan nga mga pag-amping.
Talaan 2. Girekomenda nga Regimen sa Pagtambal alang sa Oral Corticosteroids

Eskedyul (oral corticosteroid treatment regimen)	Prednisolone/Prednisone (mg/adlaw)
Semana 1	~60 ngadto sa 100*
Semana 2	60**
Semana 3	40
Semana 4	30
Semana 5	30
Semana 6	20***
Semana 7	15
Semana 8	10

Base sa gibug-aton sa lawas.
Tan-awa ang parapo sa ubos niini nga lamesa.
Hupti ang 20 mg/adlaw hangtod ang mga transaminases mobalik sa baseline, unya makunhuran ang 5 mg/adlaw hangtod makab-ot ang 10 mg/adlaw unya makunhuran sa 2.5 mg/semana hangtod sa 5 mg kada adlaw.

Kung adunay padayon nga pagtaas sa transaminase samtang nag-inusara sa pagtambal sa oral corticosteroids, konsultaha ang usa ka hepatologist kung gikinahanglan aron hisgutan ang paggamit sa hiniusa nga oral ug intravenous corticosteroids.
(methylprednisolone).

Pag-monitor sa Factor IX nga Kalihokan
- Pag-monitor sa lebel sa kalihokan sa factor IX sumala sa Talaan 1 aron makumpirma ang igo nga lebel sa kalihokan sa endogenous FIX aron suportahan ang paghunong sa pre-infusion FIX prophylaxis therapy. Sa mga pagtuon sa klinika, usa ka prophylactic nga dosis sa kapuli sa factor IX ang gihatag sa wala pa ang pagpuga sa BEQVEZ ug pagkahuman niana, ang mga pasyente mihunong sa prophylaxis. Ang exogenous factor IX o uban pang hemostatic nga mga produkto mahimo usab nga gikinahanglan sa kaso sa operasyon, invasive nga mga pamaagi, trauma, o pagdugo kung ang BEQVEZ-derived factor IX nga kalihokan giisip nga dili igo alang sa igong hemostasis sa maong mga sitwasyon.
- Ang paggamit sa lain-laing mga pagsulay mahimong makaapekto sa mga resulta sa pagsulay; busa, gamita ang parehas nga assay ug mga reagents aron mamonitor ang mga pasyente sa paglabay sa panahon, kung mahimo [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.4)].
- Ang paggamit sa exogenous FIX concentrates sa wala pa ug pagkahuman sa BEQVEZ nga administrasyon mahimong makabalda sa pagtimbang-timbang sa endogenous, BEQVEZ-derived factor IX nga kalihokan.
Pag-monitor sa mga pasyente alang sa factor IX inhibitors (pag-neutralize sa mga antibodies sa factor IX). Pagsulay alang sa factor IX inhibitors ilabina kung ang pagdugo dili kontrolado, o ang plasma factor IX nga lebel sa kalihokan mikunhod [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.4) ug Clinical Pharmacology (12.6)].

Paghimo og regular nga ultrasound sa atay (pananglitan, kada tuig) ug alpha-fetoprotein (AFP) nga pagsulay sa mga pasyente nga adunay mga risgo nga hinungdan sa hepatocellular carcinoma (pananglitan, hepatitis B o C, dili alkoholikong tambok sa atay nga sakit, kanunay nga pag-inom sa alkohol, non-alcoholic steatohepatitis, advanced edad) [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Mga Pag-amping (5.3)].

MGA FORM SA DOSAGE UG MGA KUSOG

Ang BEQVEZ gihatag isip usa ka tin-aw ngadto sa gamay nga opalescent, walay kolor ngadto sa gamay nga brown nga suspensyon alang sa intravenous infusion sa matag mL nga adunay 1 × 1013 vector genome (vg).
Ang matag panaksan sa BEQVEZ adunay 1 mL nga makuha nga gidaghanon. Ang kinatibuk-ang gidaghanon sa mga panaksan ipasibo aron matubag ang mga kinahanglanon sa dosis alang sa indibidwal nga mga pasyente base sa ilang gibug-aton [tan-awa ang Dosage and Administration (2.1)]. Ang mga sulud sa vial kinahanglan nga lasaw sa wala pa ang pagpuga [tan-awa ang Dosage and Administration (2.2)].

MGA KONTRAINDIKASYON

Wala.

MGA PASIDAAN UG MGA PANAN-AW

Hepatotoxicity
Ang intravenous nga pagdumala sa usa ka liver-directed AAV vector posibling mosangpot sa liver transaminase elevation. Ang mga pagtaas sa transaminase, labi na kung naobserbahan sa una nga 4 ka bulan pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ, gituohan nga mahitabo tungod sa pagkasamad sa immune-mediated sa mga transduced hepatocytes ug mahimong makunhuran ang pagkaepektibo sa pagtambal sa AAV vector-based gene therapy.
Sa mga klinikal nga pagtuon nga adunay BEQVEZ, ang mga pagtaas sa transaminase (gihubit nga ≥1.5 x baseline) nahitabo sa 29 sa 45 ug 7 sa 15 nga mga pasyente sa pagtuon 1 ug pagtuon 2 matag usa. Kaluhaan ug walo (62%) nga mga pasyente sa klinikal nga pagtuon 1 nakadawat corticosteroids alang sa transaminase elevation ug / o pagkunhod sa factor IX nga kalihokan. Ang gidugayon sa pagsugod sa corticosteroid 45 ka adlaw. Ang kasagaran nga gidugayon sa pagtambal sa corticosteroid mao ang 113 ka adlaw (range: 41 hangtod 276 ka adlaw). Tulo (20%) nga mga pasyente sa klinikal nga pagtuon 2 nakadawat corticosteroids alang sa transaminase elevation ug / o pagkunhod sa factor IX nga kalihokan sa panahon sa pagsugod ug gidugayon sa paggamit sa corticosteroid sulod sa range nga makita sa clinical study 1.

Pag-monitor sa lebel sa kalihokan sa ALT, AST ug factor IX kausa o kaduha kada semana sulod sa labing menos 4 ka bulan ug paghimo sa corticosteroid treatment isip tubag sa transaminase elevation ug / o pagkunhod sa FIX nga kalihokan, kung gikinahanglan [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)]. Pag-monitor ug pagdumala sa dili maayo nga mga reaksyon nga ikaduha sa corticosteroid therapy.
Sa unang tuig human sa administrasyon sa BEQVEZ, tambagan ang mga pasyente nga limitahan ang pag-inom sa alkohol, tungod kay ang alkohol mahimong makaapekto sa pagtaas sa enzyme sa atay ug posibleng makapakunhod sa kalihokan sa factor IX sa paglabay sa panahon.

Mga Reaksyon sa Pagpuga
Ang mga reaksyon sa pagpuga, lakip ang mga reaksyon sa hypersensitivity ug anaphylaxis, mahimong mahitabo. Ang mga simtomas sa sobrang pagkasensitibo mahimong maglakip apan dili limitado sa hypotension, pyrexia, palpitation, kasukaon, pagsuka, katugnaw o labad sa ulo. Pag-monitor pag-ayo sa mga pasyente alang sa mga klinikal nga timailhan ug sintomas sa mga reaksyon sa pagpuga sa tibuuk nga panahon sa pagpuga ug labing menos 3 ka oras pagkahuman sa pagpuga. Kung adunay reaksyon sa pagpuga sa panahon sa administrasyon, ang pagpuga mahimong hinay o hunongon. Kung ang pagpuga gihunong, pagsugod pag-usab sa mas hinay nga rate kung ang reaksyon sa pagpuga nasulbad na. Ikonsiderar ang pagtambal nga adunay antihistamine, corticosteroid o uban pang mga lakang alang sa pagdumala sa reaksyon sa pagpuga.

Pagkadaotan
Ang paghiusa sa AAV vector DNA nga nagpunting sa atay ngadto sa genome mahimong magdala sa teoretikal nga risgo sa pagpalambo sa hepatocellular carcinoma. Ang paghiusa sa AAV vector DNA ngadto sa host cell DNA sa ubang mga tisyu mahimo usab nga mahitabo [tan-awa ang Nonclinical Toxicology (13)].
Pag-monitor sa mga pasyente nga adunay mga risgo nga hinungdan sa hepatocellular carcinoma (pananglitan, hepatitis B o C, non-alcoholic fatty liver disease, chronic alcohol consumption, non-alcoholic steatohepatitis, advanced age) nga adunay regular nga liver ultrasound (eg, kada tuig) ug alpha-fetoprotein testing alang sa 5 ka tuig human sa BEQVEZ [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].
Kung adunay mahitabo nga malignancy, kontaka ang Pfizer Inc. sa 1-800-438-1985 para makakuha ug instruksiyon sa pagkolekta sa pasyente samples para sa pagsulay.

Pag-monitor sa mga Pagsulay sa Laboratory

Factor IX nga Pagsusi
Sa diha nga ang paggamit sa usa ka in vitro activate partial thromboplastin panahon (aPTT)-based one-stage clotting assay (OSA) alang sa pagtino sa factor IX nga kalihokan, ang plasma factor IX nga mga resulta sa kalihokan mahimong maapektuhan sa pareho nga tipo sa aPTT reagent, ug ang reference standard nga gigamit sa assay. Ang mas taas nga inter-laboratory ug inter-reagent variability sa mga resulta sa OSA naobserbahan sa ubos nga factor IX nga lebel sa kalihokan (0.025 IU/mL). Importante kini nga tagdon ilabina sa pag-ilis sa laboratoryo ug/o mga reagents nga gigamit sa assay. Girekomenda kung mahimo nga gamiton ang parehas nga laboratoryo (magamit sa duha, chromogenic o one-stage assays) alang sa factor IX nga pag-monitor sa kalihokan sa paglabay sa panahon, ilabi na sa panahon alang sa paghimog desisyon sa pagtambal sa corticosteroid, aron mamenosan ang epekto sa inter-laboratory variability [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].
Sa clinical study 1 uban sa BEQVEZ, ang OSA nga nakabase sa silica mibalik kanunay nga mas taas nga mga bili sa kalihokan sa factor IX kumpara sa ellagic acid-based OSA ug chromogenic substrate assay (CSA). Kasagaran, ang mga kantidad sa ellagic acid-based OSA nahiuyon sa mga kantidad sa CSA [tan-awa ang Table 4, Clinical Pharmacology (12.2)].

Base sa clinical trials (central laboratory), ang gibanabanang conversion factor tali sa silica-based OSA ug ellagic acid-based OSA/CSA kay 2. For example, usa ka factor IX nga lebel sa kalihokan nga 10 IU/dL gamit ang CSA nagkalkula sa gibana-bana ngadto sa lebel nga 20 IU/dL gamit ang silica-based OSA. Sa ubos nga factor IX nga lebel sa kalihokan (0.05 IU/mL) ang conversion factor kay gibana-bana nga 2.5.

Mga Inhibitor sa Factor IX
Pag-monitor sa mga pasyente pinaagi sa angay nga mga obserbasyon sa klinika ug mga pagsulay sa laboratoryo alang sa pag-uswag sa mga inhibitor sa factor IX pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ. Paghimo og usa ka assay nga makamatikod sa factor IX inhibitors kung ang pagdugo dili makontrol, o ang plasma factor IX nga lebel sa kalihokan mikunhod.

MAAYONG REAKSIYON

Ang labing kasagaran nga dili maayo nga reaksyon (insidente ≥5%) nga gitaho sa mga klinikal nga pagtuon mao ang pagdugang sa mga transaminase.

Kasinatian sa Mga Pagsulay sa Klinikal

Tungod kay ang mga pagsulay sa klinika gihimo sa ilawom sa daghang lainlaing mga kahimtang, ang dili maayo nga mga rate sa reaksyon nga nakita sa mga pagsulay sa klinika sa usa ka tambal dili direkta nga itandi sa mga rate sa mga pagsulay sa klinika sa laing tambal ug mahimong dili magpakita sa mga rate nga naobserbahan sa praktis.
Ang kaluwasan sa BEQVEZ gisusi sa 60 [45 nga mga pasyente sa klinikal nga pagtuon 1 (NCT03861273) ug 15 nga mga pasyente sa klinikal nga pagtuon 2 (NCT02484092)] nga mga pasyente nga nakadawat sa girekomenda nga dosis (5 × 1011 vg / kg) sa duha
open-label nga clinical studies.

Walay seryoso nga dili maayo nga mga reaksyon ang gitaho sa mga pasyente nga gitambalan sa BEQVEZ. Ang labing kasagaran nga dili maayo nga mga reaksyon nga naobserbahan sa ≥5% sa mga pasyente pagkahuman sa dosis gilista sa Talaan 3:
Talaan 3. Dili Maayo nga mga Reaksyon (Insidence ≥5%) Pagkahuman sa Pagtambal sa BEQVEZ

Dili maayo nga mga Reaksyon	Klinikal nga Pagtuon 1 Pasyente (%) (N=45)	Klinikal nga Pagtuon 2 Pasyente (%) (N=15)
Nagdugang ang mga transaminase*	24 (53.3%)	2 (13.3%)

Naglakip sa mga termino nga pagtaas sa alanine transaminase (ALT), pagtaas sa aspartate transaminase (AST), pagtaas sa hepatic enzyme, abnormal nga function sa atay, abnormal nga pagsulay sa function sa atay, pagtaas sa transaminases.

Dili tanan nga pagtaas sa transaminase gitaho nga dili maayo nga mga reaksyon [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.1)].

MGA INTERAKSIYON SA DROGA

Walay mga pagtuon sa interaksyon nga gihimo.
Ang paggamit sa BEQVEZ sa mga pasyente nga nakadawat og hepatotoxic nga tambal o naggamit sa hepatotoxic nga mga butang limitado. Ang paggamit sa hepatotoxic nga mga tambal o mga substansiya mahimong makapakunhod sa kaepektibo sa BEQVEZ, ug ang risgo sa seryoso nga mga reaksiyon sa atay mahimong motaas human sa administrasyon.

Sa wala pa ang administrasyon sa BEQVEZ, review ang kasamtangan nga mga tambal sa pasyente aron mahibal-an kung kinahanglan ba kini nga usbon aron mapugngan ang gipaabut nga mga interaksyon nga gihulagway sa kini nga seksyon.
Pag-monitor sa mga dungan nga tambal pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ ug pagtimbang-timbang sa panginahanglan sa pagbag-o sa dungan nga mga tambal base sa kahimtang sa atay ug peligro sa pasyente.

Mga pagbakuna
Sa dili pa ang pagpuga sa BEQVEZ, siguroha nga ang mga pasyente updated sa ilang mga pagbakuna. Kung gikinahanglan ang dungan nga pagdumala sa corticosteroid pagkahuman sa pagpuga sa BEQVEZ, paglangan sa pagdumala sa mga buhi nga bakuna hangtod nga malutas na ang pasyente sa corticosteroids [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].

GAMITON SA ESPISIPIKO NGA POPULASYON

Pagmabdos

Risgo Summary
Ang BEQVEZ wala gituyo alang sa administrasyon sa mga babaye. Wala’y datos gikan sa paggamit sa BEQVEZ sa mga mabdos nga babaye. Wala’y gihimo nga mga pagtuon sa pagsanay sa hayop nga adunay BEQVEZ.
Sa kinatibuk-ang populasyon sa US, ang gibanabana nga risgo sa background sa dagkong depekto sa pagkatawo ug pagkakuha sa gisabak sa mga pagmabdos nga giila sa klinika mao ang 2 ngadto sa 4% ug 15 ngadto sa 20%, matag usa.

Pagpasuso

Summary sa Risk
Walay kasayuran mahitungod sa presensya sa BEQVEZ sa gatas sa tawo, ang epekto sa gipasuso nga bata, ug ang mga epekto sa produksyon sa gatas.
Ang BEQVEZ wala gituyo alang sa administrasyon sa mga babaye.

Mga Babaye ug Lalaki nga Potensyal sa Reproduktibo
Wala’y mga pagtuon sa mga hayop o mga klinikal nga pagtuon nga gihimo aron masusi ang mga potensyal nga epekto sa BEQVEZ sa pagkamabungahon sa mga tawo.

Kontraseptibo

Mga lalaki
Ang Vector DNA gipaagas sa semilya apan mibalibad sa dili mamatikdan nga lebel sa semilya sulod sa mean nga 1 ngadto sa 4 ka bulan human sa pagpuga. Ang mga pasyente nga lalaki kinahanglan nga likayan ang pagdonar sa sperm, pag-abstinent o paggamit ug condom sa lalaki hangtod sa 6 ka bulan pagkahuman makadawat BEQVEZ [tan-awa ang Clinical Pharmacology (12.3)].

Paggamit sa Pediatric
Ang kaluwasan ug kaepektibo sa BEQVEZ sa mga bata nga pasyente wala pa matukod.

Paggamit sa Geriatric
Ang klinikal nga pagtuon wala’y pasyente nga ≥65 ka tuig ang edad. Ang kaluwasan ug kaepektibo sa BEQVEZ wala pa matukod sa mga pasyente nga geriatric.

Pagkadaot sa Hepatic
Ang BEQVEZ wala gitun-an sa mga pasyente nga adunay kapansanan sa atay.

Pagkadaot sa Renal
Ang BEQVEZ wala gitun-an sa mga pasyente nga adunay kapansanan sa pantog.

Mga Pasyente nga Positibo sa Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Ang mga klinikal nga pagtuon sa BEQVEZ naglakip sa usa ka limitado nga gidaghanon sa mga pasyente sa HIV, nga nagpugong sa usa ka determinasyon kung ang pagka-epektibo ug kaluwasan nga datos magkalahi kon itandi sa mga pasyente nga walay HIV infection.

Mga Inhibitor sa Factor IX

Ang kaluwasan ug pagka-epektibo sa BEQVEZ sa mga pasyente nga adunay una o aktibo nga factor IX inhibitors wala pa matukod [tan-awa ang Clinical Pharmacology (12.6)]. Ang mga pasyente nga adunay kasaysayan sa o aktibo nga factor IX inhibitors dili kinahanglan nga moinom sa BEQVEZ.
Pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ, ang mga pasyente kinahanglan nga bantayan alang sa pag-uswag sa factor IX inhibitors pinaagi sa angay nga mga obserbasyon sa klinika ug mga pagsulay sa laboratoryo [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.4)].

DESKRIPSIYON

Ang BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) usa ka adeno-associated virus (AAV)-based gene therapy alang sa intravenous infusion. Ang BEQVEZ gibase sa teknolohiya sa recombinant DNA nga gilangkuban sa usa ka recombinant viral capsid (AAVRh74var) nga nakuha gikan sa usa ka natural nga AAV serotype (Rh74) vector nga adunay sulud nga human coagulation factor IX (FIX) transgene nga gibag-o sa usa ka high-specific factor IX nga variant sa kalihokan nga nailhan nga PAG-AYO-R338L. Ang AAVRh74var capsid nakuha gikan sa Rh74 AAV, nga wala nahibal-an nga hinungdan sa sakit sa mga tawo.
Ang matag BEQVEZ vial adunay 1 × 1013 vector genome (vg) kada mL, ug ang mga excipients sodium chloride (10.5 mg/mL), sodium phosphate, monobasic, monohydrate (0.3 mg/mL), sodium phosphate, dibasic, heptahydrate (2.2 mg/mL). mL), ug Poloxamer 188 (0.01 mg/mL) sa usa ka 1 mL nga makuha nga gidaghanon. Ang matag 1 mL sa BEQVEZ injection adunay ubos sa 5 mg matag usa sa sodium ug phosphorus.
Ang BEQVEZ nagkinahanglan og dilution sa wala pa ang administrasyon [tan-awa ang Dosage and Administration (2.2)]. Ang BEQVEZ giputos isip usa ka sterile suspension ug walay preservative.

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mekanismo sa Lihok
Ang BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) kay usa ka gene therapy nga gidesinyo sa pagpaila sa transduced cells og functional copy sa factor IX gene nga nag-encode sa high-activity FIX nga variant (FIX-R338L, hFIX Padua).

Ang AAVRh74var capsid makahimo sa pagbalhin sa mga hepatocytes, ang natural nga lugar sa factor IX synthesis. Ang single intravenous infusion sa BEQVEZ moresulta sa cell transduction ug pagtaas sa circulating factor IX nga kalihokan sa mga pasyente nga adunay hemophilia B.

Pharmacodynamics
Ang BEQVEZ therapy nagresulta sa padayon nga endogenous coagulation factor IX nga ekspresyon.
Ang pharmacodynamic nga epekto sa BEQVEZ gisusi pinaagi sa pagsukod sa circulating factor IX nga lebel sa kalihokan human sa administrasyon sa 5 × 1011 vg/kg sa BEQVEZ. Ang lebel sa kalihokan sa Factor IX sa paglabay sa panahon nga nakuha gikan sa clinical study 1 gipresentar sa Table 4. Sa Month 15, 86% (30 sa 35) nga mga pasyente adunay FIX nga kalihokan ≥5% base sa one-stage SynthASil assay ug 68% (23 sa 34) ug 71% (25 sa 35) base sa one-stage Actin-FSL assay ug chromogenic assay, matag usa. Sa Buwan 24, 82% (18 sa 22) nga mga pasyente adunay FIX nga kalihokan ≥5% base sa usa katage SynthASil assay, ug 64% (14 sa 22) base sa one-stage Actin-FSL assay ug chromogenic assay.
Talaan 4. Pagtuon sa Klinikal 1: Kalihokan sa Factor IX sa Paglabay sa Panahon pinaagi sa Assay

	*Usa-Stage Assay (SynthASil Reagent) (N=45)**	Usa-Stage Assay (Actin-FSL Reagent) (N=45)**	Chromogenic Assay (N=45)
Semana 4
N	42	42	43
Mean (SD)	19 (7.5)	9 (4.4)	9 (4.5)
Median (min, max)	18 (4, 32)	9 (1, 22)	8 (2, 22)
Semana 12
N	44	43	44
Mean (SD)	28 (15.2)	14 (8.1)	14 (9.3)
Median (min, max)	26 (3, 69)	13 (2, 35)	12 (1, 36)
Buwan 6
N	39	41	40
Mean (SD)	28 (21.3)	13 (11.1)	15 (13.0)
Median (min, max)	23 (2, 100)	10 (1, 55)	10 (1, 58)
Buwan 15
N	35	34	35
Mean (SD)	27 (25.7)	13 (12.8)	16 (17.0)
Median (min, max)	23 (2, 119)	10 (2, 62)	10 (2, 74)
Buwan 24
N	22	22	22
Mean (SD)	25 (22.6)	13 (11.9)	15 (18.8)
Median (min, max)	23 (2, 95)	9 (1, 47)	10 (1, 80)

Bisan unsa nga sampAng mga gikuha sa sulod sa 7 ka adlaw (14 ka adlaw kung gigamit ang taas nga katunga sa kinabuhi nga produkto) sa exogenous FIX replacement therapy wala gilakip sa pagtuki.
Kung ang usa ka pasyente mi-withdraw sa pagtugot, miundang sa sayo sa pagtuon o nagpadayon sa FIX prophylaxis, nan ang mga pagtasa sa mga pagbisita human sa pag-withdraw/dropout/pagpabalik giisip nga 1.9%. Sa 6 ka partisipante nga nanginahanglan og imputation ang mosunod nga timepoints gi-imputed: Month 6 (1), Month 15 (5) ug Month 24 (3).

Usa ka base sa silicatage assay
* Ellagic acid-based nga OSA

Hangtud sa 6 ka tuig nga follow-up nga datos sa kalihokan sa FIX anaa gikan sa mga pasyente nga nakadawat sa girekomendar nga dosis sa 5 × 1011 vg/kg sa clinical study 2 (NCT02484092/NCT03307980). Ang kalihokan sa FIX nagpabilin nga lig-on sa paglabay sa panahon, nga adunay mean factor IX nga kalihokan (one-stage assay nga adunay Actin-FSL reagent) sa 27.9% sa Month 15 (n=9), 24.9% sa Month 24 (n=14), 21.5% sa Month 48 (Year 4, n=11) ug 21.5% sa Month 72 (Tuig 6, n=5).

Piho nga mga Populasyon
Adunay usa ka uso sa mas taas nga mean nga FIX nga kalihokan (Semana 12 ngadto sa Buwan 15) nga adunay edad, mas taas nga BMI, ingon man sa White race. Ang mga pasyente nga ≥35 anyos (n=17) adunay 1.9 ka pilo nga mas taas nga mean FIX nga kalihokan kumpara sa mga pasyente nga 18 hangtod
<35 ka tuig (n=28). Ang mga pasyente nga adunay BMI ≥25 kg / m2 (n = 29) adunay 1.5-fold nga mas taas nga mean FIX nga kalihokan kumpara sa mga pasyente nga adunay <25 kg / m2 (n = 16). Ang mga pasyente sa White race group (n = 29) adunay 1.6-fold nga mas taas nga mean FIX nga kalihokan kumpara sa mga pasyente sa Non-white race group (n = 12).

Pharmacokinetics
Biodistribution (Sulod sa Lawas) ug Vector Shedding (Excretion/Secretion)
Ang BEQVEZ vector DNA nga lebel gisukod ug gi-quantified sa dugo ug lain-laing mga shedding matrices gamit ang quantitative polymerase chain reaction (qPCR) assay. Kini nga assay sensitibo ug espesipiko sa BEQVEZ vector DNA, apan mahimo usab nga makit-an ang mga tipik sa DNA. Laway, semilya, ug ihi sampAng mga les gikan sa usa ka subset sa mga pasyente sa klinikal nga pagtuon 1 dugang nga gihulagway pinaagi sa pagsukod sa encapsidated vector DNA pinaagi sa usa ka giusab nga assay.

Nonklinikal nga Biodistribusyon
Ang biodistribution sa BEQVEZ gi-evaluate sa gibana-bana nga 92 ka adlaw human sa intravenous administration sa himsog nga lalaki nga dili tawo nga primates (NHPs) sa lebel sa dosis hangtod sa 5 × 1012 vg/kg. Ang Vector DNA nakit-an sa tanan nga mga tisyu nga gisusi, lakip ang mga testes. Ang pinakataas nga lebel sa vector DNA nakit-an sa atay, spleen, ug inguinal lymph nodes.

Klinikal nga Data
Ang pag-ula sa vector pagkahuman sa pagpuga sa BEQVEZ gi-assess sa 60 nga mga pasyente sa daghang mga punto sa oras sa mga klinikal nga pagtuon (klinikal nga pagtuon 1 ug klinikal nga pagtuon 2). Sa clinical study 1 usa ka subset sa mga pasyente (n=17) naghatag ug opsyonal nga samples sa sayo nga mga timepoint (2, 24 ug 72 ka oras human sa pagpuga) aron mas maayo nga mahibal-an ang mga parameter sama sa maximum vector DNA level (Cmax) ug oras ngadto sa maximum vector DNA level (Tmax). Ang pinakataas nga vector DNA concentrations nakit-an sa plasma nga gisundan sa laway, peripheral blood mononuclear cells (PBMC), semilya ug ihi. Ang kasagaran nga Tmax mao ang 1.2 ka adlaw alang sa plasma ug laway ug 1.6 ka adlaw alang sa ihi. Ang mean nga Tmax maoy 3.8 ka adlaw ug 7.4 ka adlaw alang sa semilya ug PBMC, matag usa. Alang sa gipundok nga pagtuki sa clinical data (N=60 nga mga pasyente), ang bug-os nga clearance sa vector DNA gihubit nga adunay 3 ka sunod-sunod nga negatibong resulta (ie, ubos sa quantification limit). Ang Vector DNA hingpit nga natangtang gikan sa plasma, laway, ug semilya sulod sa mean nga 1 ngadto sa 4 ka bulan human sa pagpuga ug ang PBMC mao ang pinakahinay nga pluwido ngadto sa hingpit nga clearance sulod sa mean nga 12 ka bulan. Sa semilya, ang labing taas nga oras nga naobserbahan alang sa tibuuk nga clearance sa vector DNA mao ang 154 ka adlaw. Sa ihi, ang peak vector DNA nga konsentrasyon ubos kaayo sa plasma ug mikunhod sa hingpit nga clearance sulod sa mean nga 4 ka semana human sa pagpuga.

Immunogenicity
Ang administrasyon sa BEQVEZ adunay potensyal nga makamugna og resistensya sa porma sa pag-neutralize sa mga antibodies batok sa vector capsid, ang transgene (virus-derived factor IX) ug isip usa ka cellular response batok sa transduced cells nga nagproduce og factor IX.

Sa mga pagtuon sa klinika, ang tanan nga mga pasyente nga nakadawat sa pagtambal gikinahanglan nga mag-screen negatibo alang sa anti-AAVRh74var neutralizing antibodies ug negatibo (<0.6 BU) alang sa factor IX inhibitors sa usa ka Nijmegen nga giusab nga Bethesda assay human sa tibuok kinabuhi nga minimum nga 50 ka adlaw sa exposure sa factor IX replacement therapy. Wala’y mga pasyente nga nakapalambo sa factor IX inhibitor sa panahon sa mga klinikal nga pagtuon gamit ang BEQVEZ.

Ang usa ka padayon nga pagtaas sa pag-neutralize sa anti-AAVRh74var antibodies naobserbahan pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ sa tanan nga mga pasyente nga miapil sa mga klinikal nga pagtuon ug adunay pag-neutralize sa antibody (nAb) nga pagsusi.
Sa clinical study 1, ang anti-AAVRh74var antibody titers gi-assess kada tuig human sa BEQVEZ administration. Mean (SD) titer sa Semana 52 mao ang 101,230.98 (118,479.743) ug sa katapusan nga punto nga gisulayan, Semana 156, mean (SD) titer mao ang 132,527.56 (121,891.612).
Ang mga pasyente nga gitambalan sa BEQVEZ gisulayan alang sa cellular immune nga mga tubag sa kinatibuk-ang capsid pool ug kinatibuk-ang factor IX pool gamit ang IFN-γ enzyme-linked immunosorbent spot (ELISpot) assay.
Ang mga resulta sa ELISpot wala magpakita ug trend sa gituohang T-cell nga tubag (base sa limitado nga positibong ELISpot) isip function sa panahon sulod sa 1 ka tuig nga post-infusion period sa clinical study 1 o clinical study 2.

NONCLINICAL TOXICOLOGY

Carcinogenesis, Mutagenesis, Pagkadaot sa Fertility
Carcinogenicity, mutagenicity, reproductive toxicity, ug pagkadaot sa fertility mga pagtuon wala gihimo uban sa BEQVEZ. Sa usa ka 2 ka tuig nga vector integration nga pagtuon sa NHPs nga gipangalagad 5 × 1012 vg/kg, ang vector DNA kasagarang nakita sa porma sa episomal DNA nga wala maapil sa host genome. Ang mga lugar sa panagsama kasagaran nga random nga adunay gamay nga frequency, ug wala’y timailhan sa hinungdanon nga pagpalapad sa clonal.

KLINIKAL NGA PAGTUON

Ang kaepektibo sa BEQVEZ gi-evaluate sa clinical study 1 (NCT03861273) nga usa ka nagpadayon, prospective, open-label, single-arm, multi-national nga pagtuon. Ang pagtuon nagpalista sa 45 ka hamtong nga mga pasyente nga lalaki nga adunay kasarangan nga grabe hangtod sa grabe nga hemophilia B (paktor IX nga kalihokan ≤2 IU / dL). Ang tanan nga mga pasyente nakakompleto sa usa ka umaabot nga lead-in nga pagtuon sa labing menos unom ka bulan alang sa baseline data collection samtang sila nakadawat sa naandan nga factor IX prophylaxis sa naandan nga pag-atiman nga setting sa wala pa mosulod sa clinical study. 1 × 5 vg/kg sa gibug-aton sa lawas ug misulod sa follow-up (FU) nga panahon sa 1011 ka tuig. Sa 6 ka mga pasyente, 45 ang nakakompleto sa labing menos 41 ka bulan nga FU. Ang median nga FU sa 15 nga gitambalan nga mga pasyente mao ang 45 ka tuig (range: 2.0 hangtod 0.4 ka tuig) gikan sa panahon sa pagpuga.
Ang mga pasyente lamang nga negatibo alang sa nag-una nga pag-neutralize sa mga antibodies sa AAVRh74var capsid ang kwalipikado. Ang uban pang hinungdanon nga mga pamatasan sa pagpahigawas naglakip sa kasaysayan sa o kasamtangan nga inhibitor sa factor IX (≥0.6 Bethesda nga mga yunit), aktibo nga impeksyon sa hepatitis B o C, impeksyon sa HIV nga adunay CD4 cell count ≤200 mm3 o viral load> 20 ka kopya/mL, sobrang pagkasensitibo sa produkto sa factor IX , ALT/AST/ALP >2 times ULN, bilirubin >1.5 times ULN, unstable liver or biliary disease, and significant liver fibrosis.
Ang na-enroll nga mga pasyente 73% White, 16% Asian ug 2.2% Black. Ang median nga edad mao ang 29 ka tuig (range: 18 hangtod 62 ka tuig). Ang kinatibuk-an nga 13 (29%) ug 15 (33%) nga mga pasyente adunay kasaysayan sa hepatitis B ug C, matag usa. Usa (2%) nga pasyente ang positibo sa HIV.

Ang nag-unang resulta sa pagka-epektibo mao ang usa ka non-inferiority (NI) nga pagsulay sa annualized bleeding rate (ABR) atol sa efficacy evaluation period (EEP), Week 12 (Day 82) ngadto sa data cutoff human sa BEQVEZ nga pagtambal, kon itandi sa baseline ABR atol sa lead- sa panahon. Ang ABR naglakip sa gitambalan ug wala matambalan nga pagdugo, walay labot sa pamaagi sa pagdugo. Ang NI margin sa kalainan tali sa mean EEP ABR ug ang mean baseline ABR kay 3.0 bleeds/year.

Ang talaan 5 nagsumaryo sa mga resulta sa pagkaepektibo. Ang modelo nga nakuha nagpasabot nga ABR mao ang 4.5 bleeds/year (95% CI: 1.9, 7.2) sa panahon sa baseline ug 2.5 bleeds/year (95% CI: 1.0, 3.9) atol sa post-BEQVEZ EEP, nga miresulta sa kalainan tali sa mean post-BEQVEZ EEP ABR ug ang baseline ABR sa -2.1 bleeds/tuig (95% CI: -4.8, 0.7). Ang ibabaw nga utlanan sa 95% CI sa kalainan mao ang ubos pa kay sa 3.0 bleeds / tuig, sa pagsugat sa NI pagtuon kalampusan kriterya. Unom sa 45 ka mga pasyente (13%) ang nagpadayon sa naandan nga factor IX prophylaxis pagkahuman sa pagtambal sa BEQVEZ, sugod sa 0.4 ka tuig hangtod 1.7 ka tuig pagkahuman sa pagpuga sa BEQVEZ. Ang dugang nga pasyente adunay intermittent exogenous factor IX nga paggamit ug adunay mas taas nga ABR post BEQVEZ (5.0 bleeds/year) kumpara sa baseline (1.2 bleeds/year) nga adunay factor IX activity <5% (SynthASil assay) sugod sa 0.4 years.

Table 5. Summary sa Annualized Bleeding Rate ug Bleeding Events (N=45)

	Baseline (Prospective Lead-in nga Panahon)	Human sa BEQVEZ Panahon sa Pagtimbang-timbang sa Kaepektiboa
Median (range) sa follow-up nga panahon (tuig)	1.2 (0.6, 2.4)	1.8 (0.2, 3.0)
Kinatibuk-ang follow-up nga panahon (tawo-tuig)	59	83
Median (min, max) ABR (dugo/tuig)b	1.3 (0.0, 53.9)c	0.0 (0.0, 19.0)
Model nakuha mean ABR [dugo/tuig] (95% CI) b, d	4.5 (1.9, 7.2)	2.5 (1.0, 3.9)
n (%) sa mga pasyente nga walay bisan unsang pagdugo	13 (29%)	27 (60%)
Kinatibuk-ang gidaghanon sa naobserbahan nga pagdugo	225	98
Gidaghanon sa naobserbahan nga kusog nga pagdugo (proporsyon sa kinatibuk-ang pagdugo)	157 (70%)	60 (61%)
Gidaghanon sa naobserbahan nga joint bleeds (proporsyon sa kinatibuk-ang pagdugo)	184 (82%)	71 (72%)

ABR = Annualized Bleeding Rate para sa tanang pagdugo (giatiman ug wala matambalan nga adunay factor
IX, walay labot ang mga pamaagi sa pagdugo). CI = agwat sa pagsalig.

Ang post-BEQVEZ evaluation nga panahon gikan sa Semana 12 (Adlaw 82) hangtod sa data cutoff.
Usa ka kinatibuk-an nga 7 nga mga partisipante (16%) ang migamit sa mga produkto nga puli sa factor IX sa panahon sa pagtimbang-timbang sa pagkaepektibo alang sa gipalawig nga prophylaxis nga naglibog sa epekto sa pagtambal sa BEQVEZ, nga adunay median nga oras sa pagsugod sa 0.8 (range: 0.4 hangtod 1.1) ka tuig. Usa ka ABR nga 20 ka pagdugo/tuig ang gi-imput alang sa nalibog nga mga panahon.

Ang mga resulta nga gipresentar niini nga lamesa naglakip sa datos sa usa ka partisipante nga adunay baseline nga ABR sa 53.9 bleeds / tuig, nga disproportionately nakaimpluwensya sa baseline ABR banabana. Usa ka post-hoc sensitivity analysis, walay labot niini nga partisipante, nakab-ot gihapon ang non-inferiority study success criterion.
Gibanabana nga ABR nga nakabase sa modelo gikan sa usa ka gibalikbalik nga mga lakang nga kinatibuk-ang linear nga modelo nga adunay negatibo nga pag-apod-apod sa binomial ug function sa link sa pagkatawo.

UNSAON PAGSUPPLY/STORAGE UG PAGHIMO

Giunsa Gihatag
Ang BEQVEZ gihatag isip usa ka tin-aw ngadto sa gamay nga opalescent, walay kolor ngadto sa gamay nga brown nga suspension sa matag mL nga adunay 1 × 1013 vg.
Ang BEQVEZ gipadala nga frozen (−100 °C hangtod −60 °C [−148 °F hangtod −76 °F]) sa mga plastik nga panaksan nga adunay elastomeric stopper ug plastik nga snap fit cap nga adunay makuha nga gidaghanon nga 1 mL.

Ang BEQVEZ gihatag isip usa ka customized kit nga adunay sulod nga gidaghanon sa mga vial (NDC 0069-0422-01) nga gikinahanglan aron matubag ang mga kinahanglanon sa dosing alang sa matag pasyente [tan-awa ang Dosage and Administration (2.1)]. Ang customized kit giubanan sa piho nga identifier number sa pasyente (Pfizer Patient Identifier) sa gawas nga karton.
Ang mga gidak-on sa kit ug National Drug Codes (NDC) gihatag sa Table 6.

Talaan 6. BEQVEZ Multi-Vial Kits

Timbang sa Dosis sa Pasyente (kg)	Kinatibuk-ang Ihap sa mga Vial kada Kit	Numero sa NDC
≤75	4	0069-2004-04
>75 ngadto sa ≤95	5	0069-2005-05
>95 ngadto sa ≤115	6	0069-2006-06
>115 ngadto sa ≤135	7	0069-2007-07

Pagtipig ug Pagdumala

Ang BEQVEZ gipadala ug gihatud nga nagyelo tali sa −100 °C hangtod −60 °C (−148 °F hangtod −76 °F) sa tin-aw nga mga panaksan.
Sa pagkadawat, ibutang dayon sa freezer tali sa −90 °C ngadto sa −60 °C (−130 °F ngadto sa −76 °F).

Tipigi sa orihinal nga pakete aron malikayan ang direktang kahayag sa adlaw ug ultraviolet nga kahayag.
Tipigi nga tul-id sa orihinal nga pakete. Kung ang mga karton o tagsa-tagsa nga mga panaksan natabunan o gibalit-ad sa panahon sa pagtipig ug pagdumala, ibutang dayon ang karton o indibidwal nga mga panaksan sa tul-id nga oryentasyon.
Ang frozen nga mga panaksan sa sulod nga karton mokabat ug 1 ka oras aron matunaw sa temperatura sa lawak (hangtod sa 30 °C [86 °F]). Ang mga panaksan mahimong hinayhinay nga tuyok apan dili matay-og o balit-ad. Ang kinatibuk-ang oras sa temperatura sa kwarto tali sa pagtangtang sa mga panaksan gikan sa frozen nga pagtipig hangtod sa pagsugod sa pag-andam sa dosis kinahanglan dili molapas sa 3 ka oras. Sa higayon nga matunaw na, ang tambal nga produkto kinahanglang dili na i-frozen pag-usab ug mahimong tipigan sa ref sa 2 °C ngadto sa 8 °C (36 °F ngadto sa 46 °F) sa sulod nga karton hangtod sa 24 ka oras.

Pagkahuman sa pagtunaw sa 0.9% sodium chloride nga adunay 0.25% HSA, ang kemikal ug pisikal nga kalig-on sa paggamit napakita sa 24 oras sa 2 °C hangtod 30 °C (36 °F hangtod 86 °F).

IMPORMASYON SA PAGTAMBAY SA PASYENTE

Ipahibalo sa mga pasyente nga:

Kinahanglanon ang pre-infusion blood tests aron pangitaon ang factor IX inhibitors ug makit-an ang pre-existing antibodies sa AAVRh74var. Kung kini nga mga pagsulay positibo ang pasyente dili mahimong kandidato alang sa BEQVEZ [tan-awa ang Dosis ug Pagdumala (2)].
Ang dili maayo nga mga reaksyon mahimong mahitabo sa panahon ug pagkahuman sa pagpuga.
- Pahibalo sa mga pasyente nga ang mga reaksyon sa pagpuga, lakip ang mga reaksyon sa hypersensitivity, mahimong mahitabo. Ang mga pasyente pagabantayan sa panahon ug labing menos 3 ka oras pagkahuman sa pagpuga [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.2)].
- Tudloi ang mga pasyente sa posible nga mga simtomas sa mga reaksyon sa pagpuga sa panahon ug pagkahuman sa pagpuga ug tambagi sila nga ipahibalo dayon ang mga kawani sa medikal kung makasinati sila sa ingon nga reaksyon [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3) ug Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.2)].
Ang BEQVEZ makapataas sa pipila ka mga enzyme sa atay. Ang baseline ug periodic nga mga pagsulay sa dugo gikinahanglan aron masusi ang kahimsog sa atay ug risgo sa pagdugo. Ang pagtambal sa corticosteroid mahimong gikinahanglan kung kini mahitabo, ug ang mga pasyente kinahanglan nga dasigon sa pagkompleto sa kurso ingon nga gireseta [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.1)].

Importante ang pagpadayon o pagpauswag sa kahimsog sa atay. Ang potensyal nga hepatotoxic nga tambal nga mga substansiya, herbal supplements, ug alkohol mahimong makunhuran ang pagka-epektibo sa BEQVEZ, ug ang risgo sa seryoso nga hepatic nga mga reaksyon mahimong motaas human sa BEQVEZ nga administrasyon [tan-awa ang Drug Interactions (7)].
Kung ang pagdugo mahitabo pagkahuman sa administrasyon sa BEQVEZ, nan ang mga pagsulay sa dugo himuon alang sa kalihokan sa factor IX ug mga inhibitor sa factor IX [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].
Ang tapering factor IX concentrates/hemostatic agents mahimong gikinahanglan. Tambag sa mga pasyente kung ug unsaon pagpadayon o pagsugod pag-usab sa ilang paggamit, ug sa mga aksyon kung adunay mga invasive nga pamaagi, operasyon, trauma, o pagdugo [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].

Dili tanan nga mga pasyente mahimong motubag sa BEQVEZ ug nga sa pagkakaron dili posible nga matagna kung kinsa ang motubag ug kung unsa kadugay ang tubag sa pagtambal magpadayon. Tambag sa mga pasyente, kung gikinahanglan, kung kanus-a nila kinahanglan nga ibalik ang prophylactic nga paggamit sa factor IX concentrates/hemostatic agents [tan-awa ang Dosage and Administration (2.3)].
Ang pag-apod-apod sa vector sa dugo (sa sulod sa lawas), ug ang pag-ula sa vector sa semilya ug uban pang hugaw ug secreta mahitabo human sa pagpuga. Ang mga pasyente kinahanglan dili modonar og dugo, organo, tisyu, o mga selula alang sa transplantation [tan-awa ang Clinical Pharmacology (12.3)].
Ang mga pasyente nga lalaki nagdumili sa pagdonar og sperm, pag-abstinent o paggamit og condom sa lalaki hangtod sa 6 ka bulan human makadawat og BEQVEZ [tan-awa ang Paggamit sa Piho nga mga Populasyon (8.3)].

Ang temporaryo nga pagpaagas sa vector sa intravenously nga gipangalagad nga AAV-based gene therapies mahitabo una pinaagi sa ihi ug feces, ug sa usa ka sukod sa laway, mucus, ug semilya. Pagtambag sa mga pasyente ug/o sa ilang mga tig-atiman sa hustong pagdumala sa bisan unsang mga materyales nga nakontak sa mga hugaw sa lawas sa pasyente o mga likido; Ang girekomendar nga mga pamaagi naglakip sa paghipos sa mga basura sa mga selyado nga bag sa dili pa ilabay ngadto sa regular nga basura. Paghatag ug mga instruksyon sa mga pasyente ug/o sa ilang mga tig-atiman mahitungod sa hustong kahinlo sa kamot kon direktang kontaka ang mga inagos o hugaw sa pasyente. Kini nga mga panagana kinahanglang sundon sulod sa 6 ka bulan human sa BEQVEZ infusion [tan-awa ang Use in Specific Populations (8.3) ug Clinical Pharmacology
(12.3)].
Ang mga pagbag-o sa ilang iskedyul sa pagbakuna mahimong kinahanglanon sa panahon sa paggamit sa corticosteroid. Pahibalo sa mga pasyente kung mahimo, kung gikinahanglan ang paggamit sa corticosteroid, ang iskedyul sa pagbakuna kinahanglan nga i-adjust sa tukma.
Ang BEQVEZ usa ka AAV nga therapy nga gitumong sa atay, mahimong adunay usa ka teoretikal nga risgo sa hepatocellular carcinoma. Ang mga pasyente nga adunay risgo nga hinungdan sa hepatocellular carcinoma kinahanglan nga bantayan sulod sa 5 ka tuig nga adunay regular nga ultrasound ug mga pagsulay sa dugo. Walay mga malignancies nga naobserbahan hangtod karon sa mga pagtuon sa klinika sa BEQVEZ. Tungod kay ang vector mahimo

ngadto sa DNA sa bisan unsang selula, ang ubang mga malignancies mahimo usab nga mahitabo [tan-awa ang Mga Pasidaan ug Pag-amping (5.3)].
Kinahanglang ma-enrol sila sa usa ka 15 ka tuig nga rehistro aron sa pagtimbang-timbang sa dugay nga kaepektibo ug kaluwasan sa mga pagtambal sa hemophilia.

Ang pag-label sa kini nga produkto mahimo’g na-update. Para sa pinakabag-o nga impormasyon sa pagreseta, palihog bisitaha www.pfizer.com
Para sa medikal nga impormasyon bahin sa BEQVEZ, palihog bisitaha www.pfizermedinfo.com o tawag sa 1-800-438-1985.

Gigama ni
Pfizer Inc.
New York, NY 10001
US License No. 2001

Mga Dokumento / Mga Kapanguhaan

Pfizer BEQVEZ Software [pdf] Giya sa Gumagamit
BEQVEZ Software, Software

Mga pakisayran

Manwal sa Gumagamit

Pfizer BEQVEZ Software